一、脑膜转移：晚期肺癌最棘手的并发症之一
脑膜转移是晚期非小细胞肺癌的一种致命并发症，进展迅速、预后极差。EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中，约9.4%会出现脑膜转移。患者常表现为头晕、头痛、恶心呕吐、步态不稳、认知障碍等神经系统症状，生活质量急剧下降。
长期以来，脑膜转移缺乏标准治疗方案，疗效有限，如何改善这类患者的临床结局，是临床上亟待解决的问题。由于存在血脑屏障，很多药物难以在中枢神经系统达到有效浓度；而阿美替尼和贝伐珠单抗都能透过血脑屏障，在中枢神经系统中具有一定的疗效基础，这为两者联合提供了理论依据。
二、研究设计：5例患者，两种药物联合
2022年11月，南京市胸科医院方申存教授作为通讯作者、同院神经外科张玉海教授为第一作者，在SCI期刊《Frontiers in Oncology》发表了一项病例系列研究，评估阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变阳性伴脑膜转移的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
患者接受阿美替尼（110 mg/d）联合贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，21天为1个周期）治疗。5例患者中，4例为一线治疗，1例携带T790M突变的患者为二线治疗。
5例患者均为肺腺癌，年龄50~76岁，女性4例、男性1例；基因突变包括EGFR L858R 1例、19号外显子缺失（19del）3例、T790M 1例，部分患者还合并CDKN2A、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、PTEN、CDK4等共突变；多数同时存在肺、骨、肝或脑等部位的颅外转移，其中2例合并多发脑实质转移，属于典型的肺癌脑转移人群。
三、疗效：症状改善、病灶缩小，最长维持22个月
结果显示，阿美替尼联合贝伐珠单抗不仅能有效改善脑膜转移引起的神经系统症状，还能延长患者的生存时间。5例患者的神经系统症状均获得改善，颅内外病灶同步退缩，最佳总体疗效评价达到部分缓解（PR）。
在无进展生存期方面，5例患者分别为22个月（仍在随访）、15个月、18个月、10个月和11个月；其中生存随访数据仍在进行中的病例，疗效已稳定维持15~22个月。
四、典型病例：从卧床到症状消失
病例一为76岁女性，无吸烟史，IV期肺腺癌，基因检测为EGFR L858R突变，头颅增强MRI提示脑膜及双侧大脑半球、小脑半球、脑干多发转移，脑脊液细胞学确诊脑膜转移，住院期间出现头晕、头痛、恶心、呕吐。联合治疗后神经症状显著改善，体能状态评分由4分恢复到2分；治疗6周后原发灶和脑转移灶体积明显缩小，3个月后脑膜转移灶明显缩小，6个月后脑膜转移灶完全消失，疗效已持续22个月，目前仍在密切随访中。
病例二为50岁女性，2020年12月诊断右下叶肺腺癌，伴多发骨、肝和脑转移，脑脊液DNA测序提示EGFR 19del，合并CDKN2A、TP53和PTEN突变。治疗2个月后，脑膜转移相关症状改善、脑脊液细胞学转阴，体能评分由4分恢复到1分，MRI显示脑实质和软脑膜病变显著改善，中枢神经系统的应答维持了11个多月。
病例三为59岁男性，有吸烟史，2021年2月诊断为转移性肺腺癌，累及双肺、骨及有症状的脑转移，伴头痛和认知障碍，基因检测为EGFR 19del。治疗1个月后神经症状显著改善，体能评分由4分恢复到2分；2个月后软脑膜播散和脑转移灶消退，肺和骨转移灶同步缩小，部分缓解状态持续了15个月。
五、安全性：不良反应可控
安全性方面，观察到的不良反应包括高血压伴活化部分凝血活酶时间（APTT）延长、皮疹、肌酸磷酸激酶（CPK）与转氨酶升高、腹泻等，程度较轻、临床可控，未出现新的安全性信号。研究者认为，阿美替尼联合贝伐珠单抗或许可以成为EGFR阳性伴脑膜转移的非小细胞肺癌患者的治疗新选择。
六、意义与提醒
这一治疗案例系列的价值在于：为缺乏标准治疗方案的EGFR突变肺癌脑膜转移患者，提供了一个口服靶向药物联合抗血管生成药物的可行思路，且两种药物都能透过血脑屏障，用药便利性较好。
需要提醒的是，这是一项仅5例患者的小样本病例系列，证据等级有限，尚不能作为标准方案推荐。脑膜转移的诊治需要神经外科、肿瘤科、放疗科等多学科协作，具体用药选择、剂量以及是否需要联合鞘内注射、放疗或化疗，必须由主诊医生结合患者的基因突变类型、既往治疗史、体能状态和合并症综合判断；治疗期间要定期复查头颅增强MRI、脑脊液细胞学和肝肾功能，出现头痛加重、呕吐、肢体无力或意识改变时应及时就诊。
